Fotosensibilidad en la Infancia

Dr. Francisco González Otero
Hospital Universitario de Caracas

E. Enfermedades Metabólicas

E.1. Porfirias.

Las Porfirias están causadas por la actividad deficiente de una de las enzimas de la vía de la biosíntesis del hem, lo que lleva al bloqueo de la vía de las porfirinas, con la subsiguiente acumulación de la misma y sus precursores (ALA, PGB) . Estas moléculas absorben la luz visible y en presencia de oxígeno se estimulan por la luz con una longitud de onda entre 400 - 405 nm y con menor repercusión en la 600 a 650 nm originando un efecto fotodinámico; las concentraciones excesivas generan radicales libres, dando lugar a la peroxidación lipídica y uniones cruzadas de proteínas dirigidas a dañar la membrana y muerte celular. Se reconocen actualmente hasta siete tipos de porfirias. Cada tipo de porfiria está asociada con defecto enzimático específico resultando en un exceso de porfirina especifica. Las Porfirias se clasifican de acuerdo al origen de la fuente que conlleva al exceso de porfirinas, se clasifican en : Porfirias hepáticas y Porfirias eritropoyéticas Tabla IV. En la actualidad las clasificaciones están basadas en los defectos enzimáticos adquiridas o genéticas en la biosíntesis de las porfirias.

Los perfiles individuales de porfirinas en plasma, eritrocitos, orina y heces permiten el diagnóstico de cada una de las porfirias.

E.1.1. Porfiria Eritropoyética Congénita.

El primer caso de Porfiria eritropoyética congénita fue descrito en 1874 por Schultz y la denomino hydroa vacciniforme, pero fue en 1911 cuando Gunther la describió con detalle y lo llamo hematoporfiria y porfiria congénita.

La porfiria eritropoyética congénita, denominada también Enfermedad de Gunther, es un desorden autosómico recesivo del metabolismo de la porfiria que ocurre como consecuencia del defecto de la enzima uroporfirinogeno III cosintetasa, enzima que cataliza la formación de Uroporfirinógeno III (tetrapirrol cíclico) a partir del hidroximetilbilano (tetrapirrol lineal), a nivel mitocondrial. El Hidroximetilbilano experimenta un proceso de ciclado espontáneo para formar en el porfirinógeno, o tetrapirrol inicial como Uroporfirinógeno I (UROGENO I) en un 85% y un isomero III fisiológico como Uroporfirinógeno III en un 15%.

La acumulación de porfirinas tipo I biológicamente inactivas (particularmente uroporfirinógeno I) principalmente en huesos, eritrocitos, piel y dientes está acompañado de la excreción de gran cantidad de porfirinas en orina y heces. La uroporfirina y otros metabolitos de la porfiria se deposita en piel induciendo a fototoxicidad se acumula en piel, hematíes, plasma y dientes, causando la enfermedad.

En la actualidad solamente se han reportado en la literatura mundial 200 casos, de los cuales muchos de ellos se han publicado en varias oportunidades, lo cual reduce el número real a 130 casos de pacientes con PEC. En el Venezuela existe solamente un reporte de esta enfermedad. Este sería el segundo reporte de PEC en nuestro país. Probablemente, la dificultad para confirmar el diagnóstico contribuya a la falta de reportes.

Existen dos factores importantes en la fisiopatología de esta enfermedad: el factor genético y el factor bioquímico.

Factor Genético:

La PEC es un desorden hereditario autosómico recesivo causado por un defecto homocigótico en la enzima uroporfirinogeno III cosintetasa con una actividad menor del 10% en los eritrocitos y fibroblastos. El gen de esta enzima está localizado en el cromosoma 10. Estudios genéticos han observado varias mutaciones de la enzima uroporfirinogeno III cosintetasa donde la más importante es la mutación C73R con reemplazo de la cisteina por arginina produciendo daño de los enlaces de disulfuro e influenciaría en la estructura secundaria de la enzima.

Factores Bioquímicos:

Estas porfirinas se asocian con un espectro de absorción con un pico máximo en la región de 400 nm, la llamada banda Soret y con picos de absorción de menor manigtud entre 500 y 640 nm. Estos porfirinas oxidadas inducen efectos fotodinámicos en los tejido cutáneos cuando se expone a la luz ultravioleta y a la visible de corta longitud de onda (360 a 420 nm) o a la longitud de onda infrarrojas (640 a 700 nm).

Si bien no existe una vía metabólica única claramente definida que permita explicar en la actualidad la fotosensibilidad inducida por las porfirinas y la luz, numerosos factores celulares y solubles podrían ser responsanbles de este fenómeno:

Si se han postulado varias hipótesis relacionadas con el mecanismo de fotosensibilidad inducida por la porfirinas, una de ellas se relaciona con la transferencia de energía desde las especies de oxigeno excitadas hacia el agua o los lípidos, con la formación de peróxido de hidrógeno o peróxidos lípidicos. A su vez, estos peróxidos podrían inducir lesiones de las membranas celulares con alto contenido lipídico y estas lesiones podrían conducir a la destrucción de los tejidos y explicar la fotosensibilidad observada en las porfirias cutáneas.

La fototoxicidad se asocia con la liberación de mediadores y enzimas desde células como los mastocitos, responsables del eritema, edema, dolor y prurito,
y los PMN contribuyendo a la respuesta inflamatoria; esta respuesta está regulada por los efectos de las porfirinas sobre el sistema de complemento, las vías de la coagulación dependientes de factor XII y los ecosanoides. Actualmente se piensa que uroporfirina excitada induce a la colagenasa intersticial metaloproteinasa, colagenasa tipo IV 72 kDa en fibroblastos dermicos humanos in vitro. Se piensa que esto podría contribuir a los cambios fotocutáneos que ocurren el la fotosensibilización de las porfirias, particularmente asociada con las ampollas.
Las excesiva concentración de porfirias en eritrocitos induce a fragilidad con hemólisis osmótica. La disminución de la vida media de los glóbulos rojos y la eritropoyesis inefectiva son factores patogénicos de la anemia hemolítica en la mayoría de los pacientes con PEC. Consecuentemente se desarrolla esplenomegalia en la mayoría de estos pacientes, como ocurrió en nuestro caso, y de hepatomegalía en algunos de ellos.

Manifestaciones Clínicas:

La edad de presentación es durante la infancia o afines de la 1ra. década y, generalmente, en primavera o verano; en países como el nuestro, donde las variaciones estacionales no son marcadas, no es de esperar una presentación estacional. La severidad de las manifestaciones cutáneas varían considerablemente en los pacientes con PEC. El síntoma predominante es la fotosensibilidad cutánea, la cual comienza con mucha frecuencia en los primeros días de vida, inducida especialmente por los radiaciones alrededor de 405 nm (banda Soret), siendo esta usualmente severa y es manifestada con quemaduras de segundo- tercer grado con formación de ampollas y vesículas acompañada de úlceras e infecciones, no observandose en la etapa neonatal de nuestra paciente, a pesar de haber recibido fototerapia . En el curso de esta enfermedad, aumenta la fragilidad, vulnerabilidad y úlceras seguidas de mutilación de los dedos, manos, cara, particularmente nariz, mejillas, oidos, labios y cuero cabelludo. Incluso la piel no expuesta al sol también aumenta la fragilidad y reduce la curación de las heridas. Las uñas y los dedos pueden estar deformados y parcialmente perdidos. Además, la hipertricosis extensa, que en nuestro caso ocasiono tricomegalia de los párpados, y cambios de pigmentos como despigmentación e hiperpigmentación se pueden conseguir en areas minimamente expuestas al sol.(3,6)

Puede ocurrir afectación oculares, como blefaritis, ectropion cicatricial, conjuntivitis y pérdida completa de las cejas y pestañas. Dentro de los hallazgos en la esclera se consiguen fisuras interpalpebrales las cuales exhiben fluorescencia roja bajo la luz de Wood. Puede llegar incluso a desarrollar cicatrización corneal bilateral seguida en algunas ocasiones de ceguera.

Los depositos de porfiria pueden ocasionar fluorescencia roja en los dientes bajo la luz de Wood, como observamos en nuestra paciente, así como se puede observar un rojo oscuro en la luz normal. El aumento del deposito de porfirinas en la dentina puede ser dada por el aumento de la unión de las porfirinas al calcio fosfato dental. La eritrodoncia puede estar ausente en la etapa tardia de la enfermedad ya que los depositos de porfiria en la dentina ocurren durante el desarrollo de los dientes.

Cambios Esqueléticos

Severa osteólisis con mutilación se puede observar en adultos. Los estudios radiológicos demuestran severa contractura de los dedos y atrofia de las falanges terminales, hallazgos no observados en nuestra paciente. Se pueden observar calcificaciones lineales finas depositadas en el tejido blando paralelos a las falanges. La hipertrofia de la médula ósea con osteopenia y un patrón de trabecular grueso ocurren como consecuencia de la severa hemólisis y reducción de la mineralización del hueso. Debido a la poca exposicón solar se desarrolla secundariamente una insuficiencia de vitamina D y esto puede contribuir a la acroosteolisis y puede desarrollarse un hiperparatiroidismo secundario y un defecto de la mineralización.

Hallazgos de laboratorio:

El defecto primario en la PE consiste en una actividad disminuida de la URÓGENO III cosintetassa que da como resultado una acumulación y una excreción aumentada de porfiria principalmente tipo 1. El color rosado de la orina secundario al exceso de URO I a menudo es visible a simple vista, como ocurrio en nuestra paciente. Los normoblastos de la médula ósea se asocian con una fluorescencia relativamente estable y contienen niveles elevados de URO I, COPRO I y PROTO. La excreción urinaria de ALA y de PBG es normal. El COPRO I puede estar presente en cantidades abundantes en las heces. (6)

Histopatología:

En áreas expuesta a la luz solar, se puede observar homogenización eosinófila pronunciada. Engrosamiento de los vasos sanguíneos en la dermis papilar como resultado de la acumulación de una sustancia amorfa, homogénea y levemente basófila en el interior y alrededor de las paredes vasculares. Que se tiñen intensamente positivo con Ac. peryódico de Shiff ( pas) y son diastasa positiva.(6)

TRATAMIENTO

Aún no se dispone de terapia curativa, las medidas van dirigidas a recuperar y rehabilitar las lesiones ya establecidas y para prevenir la formación de nuevas lesiones. Así , en forma general, debe evitarse en forma absoluta la exposición a la luz solar. Además, resulta indispensable la prescripción de bloqueadores fotoestables UVA/UVB con pantalla, como el óxido de zinc, para las zonas expuestas al sol. Siempre que sea posible el paciente deberá usar ropa hecha de tejido con trama apretada, de manera que no permita el paso de la luz, cubriendo cuello, brazos y piernas. A veces se hace necesario el uso de guantes. 
No existen estudios controlados sobre los distintos medicamentos que se preconizan en la actualidad, pero varios han sido reportados de utilidad como por ejemplo los Betacaroteno, su mecanismo de acción sería antioxidante, atrapando los radicales libres del oxígeno, formados por la interacción de la luz solar con la protoporfirina y oxígeno molecular

E.1. 2 Protoporfiria eritropoyética:

Es causada por un déficit parcial de ferroquelatasa, el paso enzimático final en la síntesis del hem, que es comúnmente heredada en forma autosómica dominante. La fotosensibilidad se desarrolla debido a la acumulación de Protoporfiria IX (fotorreactiva) en eritrocitos, plasma, hígado y piel.

Clínica: Se presenta en la infancia o la niñez temprana, con dolor, ardor o prurito en piel posterior a la exposición solar. Los padres pueden referir que el niño llora cuando lo sacan de la casa, particularmente en primavera y verano. Al examen físico se puede observar desde una piel normal hasta edema y máculas eritematosas o purpúricas en áreas expuestas. Las ampollas o erosiones son raras. Debido a que los síntomas subjetivos pueden ser desproporcionados a los hallazgos en el examen físico, el diagnóstico puede retardarse meses o años, y desarrollarse los síntomas crónicos como engrosamiento cerúleo de los nudillos y cara. ¼ de los pacientes puede tener afectado el hígado por acumulación de protoporfirina IX, 20% desarrollan colelitiasis y 2% falla hepática aguda, ameritando trasplante hepático. Otros sin Tomas: dolor abdominal, icteric, hepatoesplenomegalia.

Diagnóstico: Se confirma por la elevación de los niveles de protoporfirina IX libre en eritrocitos y plasma. Las protoporfirinas fecales también están elevadas, mientras los niveles urinarios de porfirina son normales, debido a la naturaleza insoluble en agua, lipofílica de las protoporfirinas. La biopsia no es esencial para el diagnóstico, pero si se realiza puede observarse el depósito de una sustancia amorfa, hialina, PAS+, en las paredes de los capilares de las Papilas dérmicas.

Tratamiento: Evitar la luz solar y el uso de protectores solares puede ser útil; sin embargo debido a que la protoporfirina es preferencialmente activada por luz en la banda de Soret (400–405 nm), que incluye parte de la luz visible, evitarlo no siempre es posible. Por eso se prefieren bloqueadores que contengan oxido de zinc o dióxido de titanio. Se ha usado Beta-caroteno, que ha reportado eficacia en un tercio de los pacientes, pero muchas veces es descontinuado debido a la coloración naranja de piel y fluidos. El tratamiento de elección actual es la desensibilización con UVB de banda estrecha que tiene una excelente protección contra los síntomas. Se deben realizar evaluación hepática complete para monitorear el compromiso hepatobiliar

E.1.3. Porfiria cutánea tarda: La Porfiria cutánea tarda (PCT) es la más frecuente de las porfirias, puede ser heredada genéticamente o adquirida; no obstante aún en la forma adquirida la influencia genética es relevante. Aparece más frecuentemente en hombre (60%), mayores de 40 años, con hábito alcohólico acentuado y sobrecarga de hierro.

resulta de la deficiencia hepática de la uroporfirinógeno decarboxilasa cuya función es catalizar el paso de uroporfirinógeno a coproporfirinógeno. Su origen radica en un defecto adquirido (PCTesporádica o de tipo 1) o hereditario de patrón autosómico dominante con penetrancia incompleta (PCT familiar o de tipo 2).

Patogenia: El gen que codifica esta enzima está localizado en el cromosoma 1p34.

Clínica: Diversas factores pueden actuar como desencadenantes en la PCT adquirida, entre ellos la hemocromatosis, la insuficiencia renal crónica, el alcohol, los suplementos de hierro, el hexaclorobenceno, medicamentos como los estrógenos (anticonceptivos orales) o la griseofulvina e infecciones como las hepatitis, especialmente la hepatitis C. Clínicamente, se caracteriza por ampollas en piel fotoexpuesta localizadas comúnmente en el dorso de manos, cara y cuero cabelludo; las ampollas pueden ser grandes y tensas, el signo de nikolsky es negativo, pueden producirse erosiones y en ocasiones solo éstas ser evidentes. Las ampollas son subepidérmicas, dejando cicatriz con formación de quistes de milio. Hay una marcada fragilidad cutánea con aparición de erosiones, vesículas, y ampollas ante mínimos traumatismos. También se pueden observar cambios esclerodermiformes, hiperpigmentación e hipertricosis facial.

Diagnóstico: En las pruebas de laboratorio aparece un aumento de uroporfirinas (isómeros I y III) y coproporfirinas en la orina (que puede fluorecer en rosa con la luz de Wood), así como isocoproporfirinas en las heces. Además pueden encontrarse niveles elevados de las enzimas hepáticas, altos índices de hierro y ferritina sérica.(3)

 Histopatología: las ampollas subepidérmicas tienen una reacción inflamatoria “celularmente pobre”. Las papilas dérmicas están conservadas y se extienden al interior de la ampolla dando lugar a una imagen típica, denominada en “festón”. Asimismo, son característicos los llamados “cuerpos oruga”, que representan cúmulos de material de membrana basal, que se localizan en la capa basal de la epidermis y en el techo de las ampollas. Además puede observarse depósitos de material hialino, eosinófilo claro, PAS positivo, en la pared y alrededor de los vasos de pequeño calibre de la dermis superficial. La inmunofluorescencia directa revela depósitos de IgG y menos frecuentes de IgM y complemento (C3) en y alrededor de los vasos de la dermis papilar, sin embargo no suele solicitarse de rutina ante la sospecha de PCT.

Tratamiento: se deben evitar los factores desencadenantes, eliminar el consumo de alcohol, suspender el tratamiento hormonal, evitar la exposición solar directa y utilizar diariamente fotoprotectores de amplio espectro. El aporte de betacarotenos a dosis de 50 a 200 mg/d puede disminuir la fotosensibilidad en algunos pacientes. Los antipalúdicos (cloroquina o hidroxicloroquina) ejercen su acción formando complejos con las porfirinas o con el hierro, lo que favorece su eliminación. No obstante, el tratamiento más efectivo de la porfiria cutánea tarda es la flebotomía que actúa reduciendo las concentraciones séricas de hierro y secundariamente las de porfirinas. Se recomienda extraer 500 ml de sangre una o dos veces por semana hasta que la hemoglobina alcance 10 g/dl o las reservas de hierro estén al límite inferior (ferritina <25ug/l).

E.1.4. Enfermedad de Hartnup

La primera descripción fue en 1956 y lleva el nombre de la familia afectada.

Epidemiología: Es una enfermedad rara, autosómica recesiva que pertenece a las aminoacidurias neutras y se caracteriza por transporte renal y gastrointestinal anormal de aminoácidos neutros (triptófano, alanina, asparagina, glutamina, histidina, isoleucina, leucina, fenilalanina, serina, treonina, tirosina y valina) .

Enfermedad de Hartnup es un aminoaciduria causada por mutaciones en el gen SLC6A19 , localizado en el cromosoma 5p15.33.

Clínica.

Se caracteriza por :

1. Lesiones cutáneas posterior a la exposición solar manifestándose como erupciones similares a las observadas en pelagra , que van desde el eritema hasta formación de ampollas, dolorosas, a veces con localización facial en ¨ala de mariposa ¨; al cesar el eritema se presenta descamación con hiperpigmentación y mas tardíamente halo hipopigmentado . la erupción dura de 1 a 4 semanas
2. Trastornos neurológicos : ataxia cerebelosa, espasticidad, retraso del desarrollo motor, temblores, cefaleas e hipotonía), síntomas psiquiátricos (ansiedad, inestabilidad emocional, delirios y alucinaciones)
3. Aminoaciduria : La hiperaminoaciduria neutra (mediante cromatografía de la orina) determina el diagnóstico.

La pelagra es el principal diagnóstico diferencial

Tratamiento

Incluye suplementos de nicotinamida (40 a 200 mg al día).

. Todos los pacientes mejoran con una dieta rica en proteínas, protección solar y evitando la ingesta de medicamentos fotosensibilizantes. Algunos pacientes pueden responder a una dieta rica en triptófano. Los pacientes con afectación grave del sistema nervioso central requieren tratamiento psiquiátrico y neurológico.

Conclusión.

Las Fotodermatosis en la infancia conforman un amplio espectro de manifestaciones cutáneas y la mayoría de estas reacciones son originadas por la exposición solar y menos frecuentemente por fuentes artificiales de luz.

Debemos sospechar de ellas cuando se presentan erupciones en áreas fotoexpuestas posterior a la exposición solar

En algunos casos se deben a fotodermatosis inmunológicamente mediadas y en otros algunas alteraciones genéticas o metabólicas subyacentes deben ser tomadas en cuenta.

La fotodermatosis pediátrica mas frecuente es la EPL, mientras que las fotodermatosis originadas por drogas son infrecuentes, a diferencia de las fotodermatosis muy frecuentes en nuestra población .

El diagnóstico es eminentemente clínico y los estudios complementarios , tales como el histopatológico, laboratorio y fototest son de ayuda .

El tratamiento va primordialmente dirigido a evitar la exposición solar y en algunos casos específicos existen diferentes terapeúticas que pueden ser de ayuda..

Bibliografias

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2. Pediatric photosensitivity. Anna L. Grossberg. Photodermatology, Photoimmunology & Photomedicine 2012, 28, 174–180

3. Photosensitivity testing in children. Onno ten Berge, MD,a Vigfus Sigurdsson, MD, PhD,a Carla A. F. M. Bruijnzeel-Koomen, MD, PhD,a Huib van Weelden, MSc,a and Suzanne G. M. A. Pasmans, MD, PhDb J Am Acad Dermatol 2010;63:1019-25.

4. Photosensitivity disorders in children. Part II .Rattanavalai Chantorn, MD,a Henry W. Lim, MD,b and Tor A. Shwayder. J Am Acad Dermatol 2012;67:1113.e1e1

5 Prurigo actínico en la niñez.Ana María Salazar Mesa

Dermatol Pediatr Lat 2005; 3(3): 193-200.